Открытое нелинейное окружение позволяет игрокам свободно путешествовать и выбирать, чем они будут заниматься в Сан-Андреасе. Однако для того, чтобы пройти игру и открыть новые города, необходимо выполнять сюжетные миссии, в остальном же они не обязательны и могут быть завершены в любое время. Вне миссий игрок свободен в действиях и передвижении, и может совершать многие противозаконные в реальном мире действия: убивать прохожих и полицейских, грабить их, взрывать автомобили и т. д. Однако такие действия привлекают внимание властей и за главным героем начинают охотиться стражи правопорядка. Чем больше хаоса создаёт игрок, тем большие силы привлекаются для его сдерживания: небольшие проступки пытается уладить местная полиция, в то время как на более высоких уровнях разыскиваемости преступника встречают команды специального назначения и даже военные подразделения с поддержкой тяжёлой бронированной техники и воздушным сопровождением в виде истребителей и полицейских вертолётов.

Также игрок может исследовать возможности игры, находя секреты от разработчиков, играть в мини-игры и выполнять побочные миссии. Традиционные для серии несюжетные задания были включены и GTA: San Andreas — игрок может поработать таксистом, развозя пассажиров, стать пожарным и тушить горящие автомобили, доставлять пострадавших людей в больницу, а также сражаться с преступностью в роли борца за справедливость. Всё это не остаётся незамеченным, и игрок получает дополнительные бонусы. Появились и новые миссии (среди которых профессии дальнобойщика и машиниста поезда, требующие от игрока доставки груза за ограниченное время), а также школы обучения вождению, пилотированию и управлению катерами, которые помогают игрокам обрести необходимые навыки для использования соответствующего транспорта.

В отличие от Vice City и GTA III, в которых при пересечении границ районов города появлялся загрузочный экран, Сан-Андреас представляет собой «бесшовный» мир, в котором игрок может путешествовать без пауз. Экран загрузки появляется в игре только перед внутриигровыми скриптовыми сценами и перед входом в здания. Этот факт был достаточно неожиданным для игроков, учитывая, что Сан-Андреас в четыре раза превышает размеры Вайс-Сити и в пять раз больше Либерти Сити. Другое заметное отличие между GTA: San Andreas и его предшественниками состоит в том, что в игре отсутствуют т. н. «спрятанные пакеты» (которые были заменены на граффити, подковы и раковины), а также миссии «Ярости» (англ. «Rampages»).